近日，山东新航线生物科技有限公司在科研探索上再次取得实质性进展：新航线生物携手宁波第二人民医院、温州医科大学、南京农业大学兽医学院等科研机构，在国际核心期刊《Frontiers in Microbiology》（微生物学前沿）上合作发表了最新研究论文——《Prophage landscapes in clinical MRSA: safety profiling and discovery of Lys81, a broad-spectrum bacteriolytic enzyme》（临床MRSA中的前噬菌体图谱：安全性评估及广谱杀菌酶Lys81的发现）。本期文章将为您深度解读该文献的核心内容，共同探讨噬菌体在应对临床“超级细菌”中的巨大潜力。
一、研究背景：MRSA与前噬菌体的“双刃剑”效应
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是典型的多重耐药病原体，被世界卫生组织（WHO）列为高优先级的重点威胁病原菌。面对抗生素耐药性危机，噬菌体疗法作为替代方案正受到广泛关注。其中，前噬菌体（Prophages）是指整合在细菌宿主染色体中并处于潜伏状态的温和噬菌体基因组，由于其具备固有的基因组稳定性和易于进行基因工程操作的潜力，前噬菌体被视为开发定制化抗菌药物（如基因工程底盘）的理想资源。然而，作为可移动遗传元件，前噬菌体在水平基因转移过程中存在携带并传播毒力因子（VFs）和抗生素耐药基因（ARGs）的安全风险，因此在进行临床转化前，通过大规模流行病学调查筛选无毒力基因和耐药基因的安全前噬菌体支架至关重要。
二、筛选与发现
本研究通过收集并分析329株临床MRSA分离株的全基因组测序数据，进行了系统性的前噬菌体图谱构建与安全性评估，并深入挖掘了新型抗菌酶类物质。生物信息学分析表明，在329株临床MRSA菌株中有85.7%（282/329）携带了完整的前噬菌体序列，证明了前噬菌体在临床分离株中的广泛分布。经过严格的耐药及毒力基因筛查，发现515个MRSA前噬菌体中ARGs含量偏低，其中六株携带了msrA耐药基因、509株不含AMR，研究进一步筛选出64株完全缺乏毒力因子和耐药基因的菌株，完全符合作为安全基因工程载体的核心标准；通过降维聚类分析和保守基序分析，研究团队还成功鉴定了10个与金黄色葡萄球菌噬菌体高毒力特征相关的特征序列，为未来的生物安全评估提供了分子标志物。
研究人员对筛选出的代表性前噬菌体与已知的强毒力MRSA噬菌体进行了基因共线性分析，并结合AlphaFold2等工具进行了直系同源蛋白的3D结构预测，成功鉴定了两个溶菌酶和一个宿主识别装置。其中，Lys81（一种N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸酰胺酶的直系同源物）因其典型的结构域特征被优先选定，并进行了重组表达与体外、体内功能表征。
三、Lys81裂解酶的优异生物学表征
随后的体外与体内实验证实，Lys81具有极高的成药潜力和多项优异的理化、生物学特性。广泛的抗菌谱：Lys81不仅能有效裂解52.3%（23/44）的临床金黄色葡萄球菌菌株，还对革兰氏阳性菌（如李斯特菌）甚至部分革兰氏阴性菌（如铜绿假单胞菌，裂解效率超30%）表现出跨界抗菌活性。独特的理化稳定性与离子激活效应：Lys81表现出pH依赖性，在偏酸性环境（pH 5.0）下活性达到峰值；其热稳定性呈现非单调特征，0°C的预孵育产生最高的溶解活性，随后在16°C出现次级峰值；在离子调节方面，补充钠浓度在25至400毫摩尔之间显著增强了其溶解活性，在Na浓度25 mM时观察到最大分解菌活性，溶解率达到27.69%。强效的生物被膜清除能力：一项活死染色测定显示，在接受Lys81治疗2小时后，临床菌株的死亡率从对照组的<10%上升至98%，伴有明显的膜结构损伤；进一步的生物膜清除实验证实，Lys81有效消除临床分离株形成的生物膜，暴露5小时后CFU约减少0.69 log10单位。总之，Lys81对参考株ATCC 33591表现出强效的杀菌活性，主要诱导临床分离株的膜损伤，并具备高效的生物膜清除能力。
在基于3D肺类器官模型的体内安全性与疗效评估中，本研究突破了传统的二维细胞模型，采用了更接近人体生理结构的3D正常人肺类器官和肺癌类器官感染模型。结果显示，Lys81能以极低的细胞毒性显著降低感染引起的乳酸脱氢酶（LDH）释放，并在正常肺类器官中成功实现了MRSA感染的完全根除（活菌数为0）。
本项研究系统性地阐明了临床MRSA前噬菌体的基因组流行病学特征，建立了基于基因组结构推断毒力携带能力的评估策略，并成功发掘且表征了具有广谱抗菌活性的新型裂解酶Lys81，为MRSA前噬菌体的临床转化及新型抗耐药菌药物的开发奠定了坚实的理论与实验基础。新航线生物始终深耕于噬菌体及其衍生产品的研发，再次参与此类国际核心期刊水平的合作研究，不仅是对新航线研发平台技术实力的客观印证，也代表了我们在探索抗击多重耐药菌新路径上的坚定步伐。未来，我们将继续秉持严谨求实的科学态度，深化产学研用合作，加速噬菌体科研成果的转化落地，为应对全球抗微生物耐药性挑战贡献企业力量。
参考文献：[1] Ran F, Yang M, Zeng X, Su H, Dong J, Gao G, Hu A, Hu Y, Sun Y (2026) Prophage landscapes in clinical MRSA: safety profiling and discovery of Lys81, a broad-spectrum bacteriolytic enzyme. Front. Microbiol. 17:1777609. doi: 10.3389/fmicb.2026.1777609